惡性腫瘤的精準醫(yī)療

惡性腫瘤是一種非常古老的疾病。早在公元前4世紀希波克拉底就對其進行了描述。我國兩千年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》也已經(jīng)記載了“筋瘤”、“腸瘤”等。惡性腫瘤的發(fā)生機制非常復(fù)雜，這也導致了人類與其斗爭了數(shù)千年至今還未攻克。隨著現(xiàn)代醫(yī)學和分子生物學的發(fā)展，人們認識到基因的改變在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。臨床表現(xiàn)不同的患者之間基因改變存在差異我們?nèi)菀桌斫猓F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)即便臨床表現(xiàn)相同的患者，他們體內(nèi)基因改變的情況也可以存在著巨大的差異。這種分子水平上的差異直接導致了不同患者對臨床治療反應(yīng)不盡相同。傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療手段主要包括手術(shù)治療、放射治療（放療）和化學治療（化療）。但遺憾的是，這些方法都存在一定的局限性和毒副作用，最主要的是這些方法在提高腫瘤患者生存率及生活質(zhì)量方面遇到了瓶頸。

    為了克服傳統(tǒng)治療手段的局限性和毒副作用，提高惡性腫瘤的治療療效和患者的生活質(zhì)量，科學家不斷探索更為個性化的精準治療方案。以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)的“精準醫(yī)療”是隨著基因測序技術(shù)的快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應(yīng)用而出現(xiàn)的一種新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式。其中腫瘤治療是“精準醫(yī)療”的短期目標。受益于DNA測序和惡性腫瘤基因組圖譜項目的突破，人們對引發(fā)惡性腫瘤的分子變化的理解更加深入，對致癌基因信息的新理解已影響到了惡性腫瘤的預(yù)防、診斷和治療。

    惡性腫瘤是一種基因疾病。每個人的基因都有一半來自父親，一半來自母親，因此有些惡性腫瘤也會遺傳。美國惡性腫瘤協(xié)會 （America Cancer Society） 提出建議，應(yīng)盡早檢查惡性腫瘤的基因，以判斷是否有患瘤的遺傳風險。專家建議，當有血緣關(guān)系的親屬存在以下情況時，就應(yīng)該考慮盡早去做一次惡性腫瘤風險方面的基因檢測：

    1. 親屬在非常年輕時就診斷出惡性腫瘤；

    2. 幾種不同的惡性腫瘤在同一個人身上獨立出現(xiàn)；

    3. 在成對器官上都發(fā)生惡性腫瘤，比如雙側(cè)腎癌或雙側(cè)乳腺癌；

    4. 幾位近親罹患同一種惡性腫瘤（例如母親、女兒、姐妹都患乳腺癌）；

    5. 特定惡性腫瘤類型的反常病例（例如男性罹患乳腺癌）；

    6. 出生缺陷，比如某些非惡性（良性）皮膚或骨骼發(fā)育異常，且已知這些異常是與遺傳性惡性腫瘤綜合癥有關(guān)。

    惡性腫瘤是自身基因變化和外部環(huán)境影響共同作用的結(jié)果。遺傳了這些基因突變，患病的風險就提高，但并不意味著就一定會患上惡性腫瘤。環(huán)境致癌因素如吸煙、飲酒、紫外線照射、病毒和細菌的感染等等也在惡性腫瘤發(fā)生中起重要作用。惡性腫瘤遺傳基因篩查，可以從遺傳角度提示患病風險，醫(yī)生能盡早地有針對性地進行相關(guān)監(jiān)測并采取干預(yù)措施，如避免接觸外部致癌環(huán)境因素，加強相關(guān)部位的檢查。

    精準醫(yī)療對傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療方法產(chǎn)生了影響。化療藥物在進入體內(nèi)進行吸收、分布、代謝、排泄等生物學過程中，涉及到很多代謝酶、藥物受體、轉(zhuǎn)運蛋白等。這些都明顯影響著藥物代謝動力學和藥效動力學的過程，而編碼這些蛋白的基因，即藥物相關(guān)基因。這些基因的遺傳差異可能導致藥物在機體內(nèi)的代謝和藥效發(fā)生改變，影響療效甚至產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)。因此，對藥物相關(guān)基因進行檢測，根據(jù)檢測的基因類型，對藥物在人體內(nèi)的代謝、相互作用進行個體化評估，可以為患者個性化選擇藥物種類和用藥劑量，給予個體化用藥治療給出建議，從而減少不良反應(yīng)發(fā)生的風險和醫(yī)療隱患。

    惡性腫瘤的精準治療是基因水平的治療手段，方案有靶向治療、免疫治療等，它們在治療惡性腫瘤的過程中更具有針對性、療效集中、毒副作用也相對較小，在延長患者生存期、提高生存質(zhì)量方面有著顯著的作用。腫瘤精準治療相當于“打靶”的過程，“子彈”即為治療中使用的靶向藥物；“靶標”則指癌細胞中特異的基因突變。例如，臨床上常使用阿法替尼治療發(fā)生EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者，那么發(fā)生突變的EGFR基因就是阿法替尼的“靶標”。由于靶向治療的效應(yīng)只限定在特定的靶細胞、組織或器官，而不影響正常細胞、組織或器官的功能，因此，與傳統(tǒng)化療相比，靶向治療在保證療效的同時，大大改善了患者的生活品質(zhì)。

    既然是“打靶”方式的治療，那么只有準確找到“靶標”才能順利實現(xiàn)精準治療。基因檢測技術(shù)的誕生為“靶標”的確認提供了有效途徑。十年前，從堿基水平上確定每一種腫瘤中的基因改變，這似乎只能出現(xiàn)在科幻小說中。而今天，由于高通量測序技術(shù)的快速發(fā)展，我們能夠輕松地對腫瘤的整個基因組進行細致地分析。測序成本的迅速下降也使得測序技術(shù)從實驗室走進了臨床，為普通患者準確判讀體內(nèi)獨有的基因突變情況，分析患者對于特定抗癌藥物的敏感性。

    例如，表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是一類靶向抗癌藥物，如吉非替尼、厄洛替尼等均屬于這類藥物。對于存在EGFR基因敏感突變的患者，使用該類藥物治療能夠達到較好的療效；而對于不存在EGFR基因敏感突變的患者則難以從這些藥物治療中獲益，盲目使用這類藥物可能帶來嚴重的毒副作用。

    因此，在用藥前對患者的腫瘤組織進行相關(guān)的基因檢測，能夠找到患者所具有的一系列分子靶標，從而“訂制”更有針對性的用藥方案，不但能夠得到更好的治療效果，還能夠降低患者的不良反應(yīng)，并有可能節(jié)約不必要的時間和經(jīng)濟浪費。（文/北京大學腫瘤醫(yī)院 張濛）