體內(nèi)結(jié)核菌“微變化”過程被揭示

人民網(wǎng)上海5月4日電（孫國根 姜泓冰） 復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院科研人員歷經(jīng)4年研究，首次揭示了多藥聯(lián)用下病人體內(nèi)結(jié)核菌的“微變化”過程。該成果對于降低結(jié)核病人的耐藥率和提高治愈率具有重要意義，已在線發(fā)表在最新一期的國際著名生物遺傳學(xué)期刊《基因組生物學(xué)》（《Genome Biology》）上。

據(jù)悉，耐藥率的攀升是結(jié)核病防控面臨的巨大挑戰(zhàn)。為提高結(jié)核病人的治愈率，世界衛(wèi)生組織建議結(jié)核病治療方案中應(yīng)至少應(yīng)包括4種“有效藥物”（即該病人所感染的結(jié)核菌不具有耐藥性的藥物），但制定此治療方案必須依賴于對結(jié)核菌耐藥信息，傳統(tǒng)的耐藥檢測需耗時1至2個月，我國約90%的結(jié)核病人未進(jìn)行耐藥檢測；結(jié)核病的治療主要是經(jīng)驗性治療，存在較大的盲目性，即如果病人感染的是耐藥菌，在耐藥信息未知情況下，很容易導(dǎo)致治療方案中有效藥物數(shù)量小于4種。在這種情況下，結(jié)核病人體內(nèi)結(jié)核菌的基因組會發(fā)生什么改變？是否會導(dǎo)致進(jìn)一步的耐藥性積累？對此，世界醫(yī)學(xué)界一直未搞清楚。

在國家科技部和國家自然基金委資助下，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高謙教授等領(lǐng)銜的國際項目科研團(tuán)隊與美國國立衛(wèi)生院等合作，帶領(lǐng)柳清云博士等應(yīng)用超深度全基因組測序技術(shù)，從52例結(jié)核病人的隊列中選取了12例具有代表性的病人在治療前后不同時間節(jié)點(diǎn)共53個樣本進(jìn)行深度測序，以觀察和檢測結(jié)核菌群體中的比例較低的突變，并追蹤和深入研究這些突變的動態(tài)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病人體內(nèi)結(jié)核菌群體中存在大量的比例較低的突變，說明結(jié)核菌在治療前就已經(jīng)積累了較大的突變庫，這些突變可能成為耐藥突變的來源。在有效藥物數(shù)量大于4種的治療方案下，結(jié)核菌群體中的低頻突變會受到強(qiáng)烈的清除，并使結(jié)核菌群體在遺傳上保持穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)耐藥突變的積累；但在有效藥物數(shù)量少于4種的治療方案下，結(jié)核菌的變化則截然不同：攜帶耐藥突變的結(jié)核菌在群體中的比例不斷上升，從敏感變成耐藥，并出現(xiàn)由低濃度耐藥向高濃度耐藥轉(zhuǎn)變等。這些結(jié)果說明，多藥聯(lián)用治療方案中的有效藥物數(shù)量是決定結(jié)核菌是否發(fā)生耐藥性積累的關(guān)鍵。也就是說，如果結(jié)核病人感染的是一株耐藥菌株，并且已經(jīng)對某些藥物耐藥，再繼續(xù)使用這些藥物只會進(jìn)一步增加耐藥性積累的風(fēng)險，從而影響治療效果。高謙認(rèn)為，臨床中的經(jīng)驗性治療很容易導(dǎo)致治療方案中有效藥物數(shù)量少，結(jié)核菌在治療過程中進(jìn)一步積累新的耐藥突變的現(xiàn)象，從而影響治愈率。

該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)及時準(zhǔn)確的掌握耐藥檢測結(jié)果，對制定有效治療方案，并根據(jù)耐藥的變化及時調(diào)整治療方案，減少耐藥結(jié)核病產(chǎn)生尤為重要。高謙教授告訴記者，目前已有耐藥分子診斷技術(shù)可將耐藥檢測時間從1至2個月縮短到2至3小時，但因成本較高等因素，一直未能在臨床中推廣，因此，新的快速耐藥診斷技術(shù)的推廣應(yīng)用迫在眉睫。

據(jù)悉，結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種古老的傳染病，目前依然是全球面臨的最主要的傳染病威脅。結(jié)核菌耐兩種主要抗結(jié)核藥物（異煙肼和利福平）以上就被稱為耐多藥結(jié)核病，產(chǎn)生高耐藥疫情的原因不清楚，其治療和防控一直是全球性的難題。據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2015年全球有48萬耐多藥結(jié)核病患者，我國是世界第二大高負(fù)擔(dān)國家，每年新增近100萬結(jié)核病患者中有5.4萬為耐多藥結(jié)核病患者；每年我國約10萬人死于結(jié)核病。

(責(zé)編：賀迎春、熊旭)